Энтивио®

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследований по применению ведолизумаба у беременных женщин не проводилось.

Применение ведолизумаба в период беременности
допустимо только в случае, если потенциальная польза явно превосходит
предполагаемый риск, как для матери, так и для плода.

Нарушение фертильности или вредное воздействие
на плод отсутствовало при проведении исследований репродуктивной функции
у животных (кроликов и обезьян) при в/в введении ведолизумаба.

Нет данных в отношении экскреции ведолизумаба
вместе с грудным молоком у человека. Ведолизумаб обнаруживался в
молоке лактирующих обезьян

Требуется соблюдать осторожность при
применении ведолизумаба у женщин в период грудного вскармливания

Репродуктивная функция. Данные по
воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют.
Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется
использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения
беременности при лечении ведолизумабом. Применение средств контрацепции
следует продолжать по крайней мере в течение 18 нед после последнего введения препарата Энтивио.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Энтивио®

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде порошка или пористой массы белого или почти белого цвета; восстановленный раствор — от бесцветного до коричневато-желтого цвета, прозрачный или опалесцирующий раствор.

1 фл. 1 мл восстановленного р-ра
ведолизумаб 300 мг 60 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидин — 22.95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 21.4 мг, L-аргинина гидрохлорид — 131.65 мг, сахароза — 500 мг, полисорбат 80 — 3 мг.*

* количество действующего и вспомогательных веществ указано без 10.4% избытка.

Флаконы стеклянные (I типа) объемом 20 мл (1) в подставке картонной — пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, которые специфически связываются с α4β7-интегрином и селективно блокируют взаимодействие α4β7-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется, главным образом на клетках эндотелия кишечника, и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, при котором поражаются ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Нарушение данного молекулярного взаимодействия препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трёхкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с α4β1 и αEβ7-интегринами, а также не подавляет их функцию.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление центральной нервной системы (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95%-ную сатурацию рецепторов α4β7 на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ и CD8+-лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4+/CD8+ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13-недельных и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α4β7-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определённые выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов

Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с «выключенным» β7-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 месяцев не наблюдали

Низкий уровень (

Такеда в гастроэнтерологии

Желудочно-кишечные заболевания могут быть сложными, изнурительными и меняющими жизнь пациентов. Признавая это, компания Takeda и ее партнеры более 25 лет занимаются улучшением жизни пациентов, разрабатывая инновационные лекарственные средства и внедряя специализированные программы поддержки пациентов с этими заболеваниями. Takeda стремится предоставить пациентам способы управления своей болезнью. Кроме того, Takeda является лидером в таких направлениях гастроэнтерологии, как воспалительные заболевания кишечника, заболевания, кислотозависимые заболевания и нарушения моторики. Наша научно-исследовательская деятельность направлена на поиск решений в области целиакии и заболеваний печени, а также в области микробиомной терапии.

Источники

1 Schreiber S, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, et al. VARSITY: A double-blind, double-dummy, randomised, controlled trial of vedolizumab versus adalimumab in patients with active ulcerative colitis. Presented at the 14th Congress of the Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), Copenhagen, Denmark. Oral presentation #OP34 (Saturday March 9, 2019, 09:40-09:50).2 An efficacy and safety study of vedolizumab intravenous (IV) compared to adalimumab subcutaneous (SC) in participants with ulcerative colitis. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02497469. Last updated: February 28, 2019. Last Accessed: February 2019.3 Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet. 2007;369:1627-1640.4 Torres J, Billioud V, Sachar DB, et al. Ulcerative colitis as a progressive disease: the forgotten evidence. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1356-1363.5 Ordas I, Eckmann L, Talamini M, et al. Ulcerative colitis. Lancet. 2012;380:1606-1619.6 Sands BE. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation. Gastroenterology. 2004;126:1518-1532.7 Henckaerts L, Pierik M, Joossens M, et al. Mutations in pattern recognition receptor genes modulate seroreactivity to microbial antigens in patients with inflammatory bowel disease. Gut. 2007;56:1536-1542.8 Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS. Genes and environment: How will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the future? Dig Dis. 2010;28:395-405.9 European Medicines Agency. Entyvio EPAR product information. EMEA/H/C/002782 — IB/0030 ANNEX 1 Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/entyvio-epar-product-information_en.pdf Last updated: September 3, 2018. Last accessed: February 2019.10 Soler D, Chapman T, Yang LL, et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-α4β7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:864-875.11 Briskin M, Winsor-Hines D, Shyjan A, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol. 1997;151:97-110.12 Eksteen B, Liaskou E, Adams DH. Lymphocyte homing and its roles in the pathogenesis of IBD. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1298-1312.13 Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab. J Crohns Colitis. 2016;10:1437-1444.14 Takeda Data on File. 2019.

Фармакокинетика

Исследования
фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением
проводились у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым или
среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной в/в инфузии в 0- и 2-ю нед, средняя сывороточная концентрация на 6-й нед составляла 27,9 мкг/мл (стандартное отклонение ±15,51) у пациентов с
язвенным колитом и 26,8 мкг/мл (стандартное отклонение ±17,45) у
пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й нед пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые 8 нед или каждые 4 нед.
У пациентов с язвенным колитом средняя стационарная сывороточная
концентрация составляла 11,2 мкг/мл (стандартное отклонение ±7,24) и
38,3 мкг/мл (стандартное отклонение ±24,43) соответственно. У пациентов
с болезнью Крона средняя стационарная сывороточная концентрация
составляла 13 мкг/мл (стандартное отклонение ±9,08) и 34,8 мкг/мл
(стандартное отклонение  ±22,55) соответственно.

Распределение. Vd ведолизумаба составляет около 5 л. Препарат преимущественно находится в
сыворотке и не распределяется в периферические ткани. Степень
связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб
представляет собой моноклональные антитела и, как ожидается, не должен
связываться с белками плазмы. Ведолизумаб не проникает через ГЭБ после в/в введения. При в/в введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение. Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0,157 л/сут, а T1/2 из сыворотки составляет 25 сут.
Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты
популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что
низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения
препаратами-ингибиторами ФНО и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению
клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не
рассматривается как клинически релевантная. Дозирование ведолизумаба из
расчета по массе тела не является обоснованным.

Линейность. Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Особые популяции. Результаты
популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом
или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на
клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия
почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические
характеристики ведолизумаба не проводилось.

Лекарственное взаимодействие

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось. Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют

При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 нед., прежде чем начать лечение с использованием препарата Энтивио, если клиническое состояние пациента не указывает иное