Ибандронат в лечении остеопороза: эффективность и безопастность внутривенного пути введения

Литература

1. Chesnut III CH, SkagA, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: 1241-49.

2. Barrett J, Worth E, Bauss F, et al. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update. J Gin Pharmacol 2004;44(9):951-65.

3. Croom KF, Scott U. Intravenous ibandronate in the treatment of osteoporosis. Drugs 2006;66(12):1593-60l

4. Thiebaud D, Burckhardt P, Kriegbaum H, et al. Three monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. AmJMed 1997;103(4):298-307.

5. Recker RR, Stakkestad JA, Chesnut CH, et al. Insufficiently dosed intravenous ibandronate injections associated with suboptimai antifracture efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone 2004;34(5):890-99.

6. Adami S, Felsenberg D, Christiansen C, et al. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injections once every 3 months. Bone 2004;34(5):881-89.

7. Papapoulos 5E. Ibandronate: a potent new bisphosphonate in the management of postmenopausal osteoporosis. Int J Gin Pract 2003; 57(5):417-22.

8. Delmas PD, Adami 5, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 1-year findings from the DIVA Study. Arthritis Rheum 2006;54:1838-46.

9. Eisman JA, Garcia-Hernandez PA, Ortiz-Luna G, et al. Intermittent intravenous ibandronate injections are an effective treatment option in post-menopausal osteoporosis: 2-year results from DIVA. Osteoporos Int 2006,17 (Suppl. 2):5212.

10. Zaidi Ml, Recknor C, Olszynski WP, et al. Safety and tolerability profile of intravenous ibandrona -te injection is similar to daily oral dosing: DIVA 2-year analysis. Osteoporos Int 2006;17(Suppl. 2):S219-220.

11. Cranney A, Wells G, Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with high- versus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data. Ann Rheum Dis2007;66(5uppl. 2):68l

Анализ влияния ибандроната на риск переломов

Для изучения влияния лекарственного средства на риск периферических переломов предпочтительно проводить РКИ, однако их очень трудно организовать, т. к. это требует большого числа больных, длительного наблюдения за ними, что неминуемо ведет к большим материальным затратам. Кроме того, этические нормы ограничивают проведение плацебо-контролируемых исследований. Влияние различных доз и режимов введения ибандроната на риск периферических переломов в описанных выше исследованиях специально не изучалось, хотя они и регистрировались с рентгенологическим подтверждением. В последующем были проведены два мета-анализа влияния ибандроната на периферические переломы, определившие зависимость эффекта от ГКД препарата. В первом мета-анализе, проведенном Сrаnnеу А. и соавт., ибандронат в ГКД > 10,8 мг (150 мг внутрь каждый месяц в течение 2 лет и внутривенное введение 3 мг каждые 3 месяца) снижал риск периферических переломов по сравнению с ежедневным приемом в дозе 2,5 мг на 38 %, а в ГКД 12 мг (внутривенное введение 3 мг каждые 3 месяца) — на 43 % .

Эффективность применения высоких доз ибандроната была подтверждена и в опубликованном в 2008 г. мета-анализе Harris S.X и соавт., в который были включены данные 8710 пациентов из четырех РКИ. Он показал, что применение тех же режимов, что и в предыдущем мета-анализе, в течение 2-3 лет значимо снижало риск шести основных переломов (ключицы, плечевой кости, костей предплечья, таза, бедра и голени) на 34,4 % (р = 0,032), всех периферических переломов на 29.9 % (р = 0,041), а всех клинических переломов (периферические и клинические переломы позвонков) на 28,8 % (р = 0,01) по сравнению с плацебо. При приеме высоких доз ибандроната в течение 2 лет по сравнению с плацебо удлинялось и время до возникновения шести основных переломов (р = 0,031), всех периферических (р = 0,025) и клинических переломов (р = 0,002) .

Фармакологічні властивості

Ибандроновая кислота — высокоактивный азот-содержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей in vivo. Не нарушает минерализацию костей при назначении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения остеопороза.Не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.Ибандроновая кислота дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в менопаузе снижает увеличенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена (концентрации деоксипиридинолина и перекрестно сшитых С- и N-телопептидов коллагена I типа) в моче и сыворотке крови, частоты переломов и увеличению минеральной плотности кости (МПК).Высокая активность и терапевтический диапазон предоставляют возможность гибкого режима дозирования и интермиттирующего назначения препарата с длительным периодом без лечения в сравнительно низких дозах.ЭффективностьМинеральная плотность кости (МПК)Прием препарата Ибандронат-ТЕВА 150 мг 1 среднюю МПК поясничных позвонков, бедра, шейки бедра и вертела на 4,9%, 3,1%, 2,2% и 4,6%. Независимо от продолжительности менопаузы и от степени исходной потери массы костей, применение препарата Ибандронат-ТЕВА приводит к достоверно более выраженному изменению МПК, чем плацебо. Эффект от лечения в течение года, определяемый как увеличение МПК наблюдается у 83,9% пациентов.Биохимические маркеры костной резорбцииСнижение сывороточной концентрации С-концевого пептида проколлагена I типа (СТХ) на 28% отмечено уже через 24 ч после первого приема 150 мг препарата Ибандронат-ТЕВА, максимальное снижение составляет 68% через 6 дней. После третьего и четвертого приема препарата Ибандронат-ТЕВА 150 мг максимальное снижение сывороточного СТХ на 74% отмечено через 6 суток. Через 28 дней после приема четвертой дозы отмечено снижение О супрессии биохимических маркеров костной резорбции до 56%. Клинически значимое снижение сывороточного СТХ получено через 3, 6 и 12 месяцев терапии. Через год терапии препаратом Ибандронат-ТЕВА 150 мг снижение составляет 76%. Снижение СТХ более 50% по сравнению с исходным значением отмечено у 83,5% пациенток, получавших препарат Ибандронат-ТЕВА 150 мг 1 раз в 28 дней.Больные с нарушением функции почекУ больных с нарушением функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно зависит от клиренса креатинина (КК). Для больных с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (КК >30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат в дозе 10 мг перорально в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови в 2-3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек (общий клиренс 129 мл/мин). При тяжелом нарушении функции почек общий клиренс ибандроновой кислоты снижается до 44 О мл/мин. Однако увеличение системной концентрации не ухудшает переносимость препарата.Больные с нарушением функции печениДанные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится через почки и путем захвата в костной ткани. Поэтому, для больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Так как в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови (85%), вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации свободного вещества в крови.Пожилой возрастИзученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов.ДетиДанные о применении препарата у лиц моложе 18 лет отсутствуют.

Заключение

Таким образом, в настоящее время ибандронат является одним из наиболее перспективных препаратов лечения ПМО с доказанной способностью снижать риск переломов позвонков и дозозависимым действием в отношении периферических переломов. Это единственное на сегодняшний день средство, используемое при ПМО, имеющее две лекарственные формы, что расширяет выбор врача и пациентки (годовой курс лечения — всего 12 таблеток или 4 инъекции). Ежеквартальные внутривенные инъекции препарата Бонвива показаны пациенткам с нарушениями со стороны верхних отделов ЖКТ, с неспособностью самостоятельно принимать пероральные препараты по причине сниженного интеллекта, уже принимающим большое количество таблетированных препаратов и предпочитающих в/в введение препарата Бонвива.

Возможность использования ибандроната в виде внутривенных инъекций с 3-месячным интервалом между введениями как атьтернативы пероральному приему бисфосфонатов позволит повысить приверженность пациенток лечению в течение длительного времени и добиться хорошего терапевтического эффекта. Ибандронат применяется в дозах, значительно более низких, чем ранее использовавшиеся в медицине внутривенные БФ. В связи с этим он может безопасно вводиться в виде инъекций в течение 15-30 секунд, что удобно в реальной клинической практике.