Кадсила

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к компонентам препарата.
  • Наличие инфузионных реакций, являющихся основанием для отмены терапии.
  • Почечная недостаточность.
  • Тяжелая печеночная недостаточность — класс С по Чайлд-Пью, превышение печеночных ферментов более, чем в три раза от верхней границы нормы и превышение билирубина в 2 раза от верхнего значения нормы.
  • Сердечная недостаточность, аритмии, стенокардии и инфаркты в течение 6 месяцев до начала терапии кадсилой.
  • Тяжелые тромбоцитопении.
  • Беременность.
  • Одышка в покое.
  • Побочные действия

Очень частые побочные реакции (более чем в 10% случаев):

  • Инфекции мочевыделительной системы.
  • Тромбоцитопении.
  • Аллергические реакции.
  • Снижение уровня калия в крови.
  • Нарушение сна.
  • Периферическая нейропатия.
  • Кровоизлияния и кровотечения.
  • Кашель и одышка.
  • Стоматиты.
  • Диарея, тошнота, рвота, запоры.
  • Боли в животе.
  • Сыпь.
  • Боли в суставах и мышцах.
  • Повышение трансаминаз.

Частые побочные реакции (развиваются в 1-10% случаев):

  • Снижение уровня лейкоцитов.
  • Нарушение зрения, слезотечение, конъюнктивиты и сухость глаза.
  • Повышение давления.
  • Дисфункция левого желудочка.
  • Пульмониты.
  • Периферические отеки.
  • Повышение щелочной фосфатазы.
  • Редко (менее чем в 1% случаев) — развитие печеночной недостаточности.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

Для них характерно наличие одного или нескольких нижеперечисленных симптомов:

  • Фебрилитет.
  • Озноб.
  • Покраснение кожи.
  • Резкое снижение кровяного давления.
  • Одышка со свистящим дыханием.
  • Учащенное сердцебиение (тахикардия).
  • Бронхоспазм.

Инфузионные реакции развивались приблизительно у 4% пациентов и прекращались в течение 24 часов после прекращения введения препарата. Дозозависимого эффекта не наблюдалось.

Дисфункция левого желудочка

ДЛЖ регистрировалась у 2,5% пациентов. В основном это было бессимптомное течение. ДЛЖ 3-4 степени регистрировались менее, чем в 0,4% случаев. При этом дополнительный мониторинг требовался пациентам с фракцией выброса левого желудочка менее 45%.

Повышение уровня трансаминаз

Максимальный уровень трансаминаз достигался на 8 день после введения кадсилы в рамках 1-6 цикла терапии. Когда подходило время введения следующей дозы, их уровень восстанавливался до нормы или сохранялось незначительное превышение. Тяжелые реакции печени не приводили к неблагоприятным исходам, и ее функция восстанавливалась, что делало возможным продолжение терапии. В ряде случаев требовалось снижение дозы.

Аллергические реакции

В 2,6% были зарегистрированы аллергические реакции немедленного типа легкой и средней степени тяжести. Они разрешались после соответствующей терапии. Тяжелых анафилаксий зарегистрировано не было.

Тромбоцитопения и кровотечения

Практически у 25% пациентов на фоне приема кадсилы возникает снижение уровня тромбоцитов. У 2,2% пациентов тромбоцитопения носит тяжелый характер и осложняется кровотечениями. Были зарегистрированы случаи гибели пациентов. При тяжелых тромбоцитопатиях проводят уменьшение дозы препарата.

Образование антитерапевтических антител

Трастузумаб эмтазин является белковой молекулой, соответственно может провоцировать иммунный ответ с образованием антитерапевтических антител (АТА). Они регистрировались у 5,3% больных. Клиническая значимости АТА изучается.

Экстравазация

При выходе препарата из венозного русла, возникало покраснение, боль и отечность в месте установки капельницы. Наиболее ярко они проявлялись в первые сутки после экстравазации.

Взаимодействие с другими лекарствами

Специальных исследований, направленных на изучение взаимодействия препарата с другими лекарствами не проводилось. Тем не менее, учитывая механизм метаболизма, следует избегать назначения мощных ингибиторов CYP3A4 (сюда входят некоторые противогрибковые препараты и антибиотики) поскольку есть риск увеличения токсического действия DM1.

Если назначение этих препаратов необходимо, рекомендуется их разобщить во времени с учетом периода полувыведения. Если же сделать это не представляется возможным, следует тщательно наблюдать за пациенткой и отслеживать развитие тяжелых осложнений.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Тестирование на животных показало, что кадсила обладает тератогенным влиянием на плод. Аналогичные данные были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде. Поэтому препарат не рекомендуется к назначению беременным женщинам.

На период лечения и 7 месяцев после него, необходимо предохраняться для исключения беременности. Если она все же наступила, следует немедленно проконсультироваться с врачом. При отказе от прерывания беременности производится тщательный мониторинг мультидисциплинарной комиссией врачей.

Кормление грудью

Рекомендуется завершить лактацию до начала терапии кадсилой. Кормление грудью можно осуществлять не ранее, чем через 7 месяцев после последней инфузии.

Фармакологическое действие

Действующее вещество кадсилы называется трастузумаб эмтанзин. Оно состоит из трех компонентов:

  • Трастузумаб — моноклональное антитело класса IG1 против рецептора человеческого эпидермального фактора роста HER-2.
  • Ингибитор полимеризации тубулина DM1.
  • Стабильный тиоэфирный линкер МСС. Он связывает (конъюгирует) трастузумаб с DM1 в единый комплекс в соотношении 3,5 молекулы DM1 на одну молекулу трастузумаба.

Противоопухолевый эффект кадсилы обусловлен сочетанным действием трастузумаба и DM1. Моноклональное антитело связывается с внеклеточной частью рецептора HER-2 и оказывает следующие эффекты:

  • Блокирует передачу внутриклеточного каскада реакций РI3-К, который защищает раковые клетки от апоптоза (запрограммированная гибель) и отвечает за их пролиферацию и процессы метаболизма.
  • Активирует реакции антителозависимой цитотоксичности.
  • Блокирует отсоединение внеклеточной части рецептора HER2.

DM1 оказывает цитотоксический эффект, блокируя клеточный цикл на этапе подготовки к делению (фаза G2/М), тем самым вызывая ее гибель. Цитотоксическая эффективность DM1 превосходит таксаны В 20-200 раз.

Линкер МСС плотно связывает DM1 и не дает ему высвободится, пока он не будет доставлен в лизосому клетки, ведь только там он окажет нужное действие. Такой эффект подтверждается лабораторно — в плазме содержится очень низкое количество DM1.

Кадсила связывается с HER-2 и с помощью каскада химических реакций проникает внутрь клетки и попадает в лизосомы. Там конъюгат подвергается гидролизу, из-за чего образуются DM1-содержащие цитотоксические катаболиты. Таким образом, оказывается комплексное противоопухолевое действие.